Universidade estadual de maringá



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CAPÍTULO I
HISTÓRICO

A micose sistêmica granulomatosa hoje definida como Paracoccidioidomicose (PCM ou Pb micose) já foi denominada de Blastomicose brasileira, Granuloma paracoccidióico, Blastomicose sul-americana, Moléstia de Lutz-Esplendore-Almeida, Moléstia de Almeida, Granulomatose blastomicóide tropical, Granuloma ganglionar maligno de origem blastomicética, Moléstia de Lutz, Granulomatose paracoccidióidica.

Completando o centenário de sua descoberta neste ano de 2008, a PCM assume importância cada vez maior, dado o aumento crescente dessa micose e, principalmente, em razão da gravidade de algumas de suas lesões anátomo-clínicas. Essa infecção de natureza fúngica tem sido bem estudada pelos pesquisadores brasileiros, sendo, todavia pouco conhecida dos dermatologistas e tropicalistas norte-americanos e europeus(1).

A PCM foi observada pela primeira vez em 1908, no Brasil, por Adolpho Lutz (18/12/1855 – 6/10/1940) – um genial pesquisador brasileiro diplomado em Berna (Suíça) - o qual chamou a atenção para as lesões orais e linfadenopatia cervical encontradas em dois pacientes atendidos na Santa Casa de São Paulo(2).

Diversos trabalhos, muito bem documentados por Splendore, contribuíram tanto para um estudo mais aprofundado da morfologia do fungo agente da PCM como para caracterização clínica da doença. Em 1910, em relatório apresentado ao IV Congresso Médico Latino-Americano, referindo-se aos casos de blastomicose observados até aquela época, Splendore afirmava: “Esses casos, todos mais ou menos semelhantes entre si, são caracterizados pela localização primitiva da lesão na mucosa da boca”. E, prosseguindo à página oito do seu trabalho, dizia: “em dois casos, o início foi propriamente na comissura labial e num terceiro, na gengiva. Os pacientes se queixavam, com freqüência de dificuldade de deglutição, alguns tinham enorme secreção salivar; quase todos acusavam extraordinário cansaço geral, sempre crescente” (1). No entanto, o trabalho fundamental de Splendore foi publicado na Itália, em 1912, no qual estudou quatro casos de PCM e descreveu com precisão os caracteres clínicos dessa infecção. Além disso, neste mesmo ano, propôs a denominação Zymonema brasiliense para designar o microrganismo causador dessa forma de micose profunda, extremamente difundida no Brasil.

Em 1930, Floriano Paulo de Almeida revalidou e redescreveu a espécie brasiliense de Splendore, dando ao referido microrganismo seu justo lugar em um novo gênero – Paracoccidioides. Desde então, a maioria dos micologistas utilizam a denominação Paracoccidioides brasiliensis para designar o agente da PCM. Já o termo Paracoccidioidomicose foi instituído em 1971 na reunião de micologistas das Américas em Medellin e persiste, até hoje, como nomenclatura oficial(3).

Não resta a menor dúvida de que a Lutz e Splendore devemos o estudo dos primeiros casos de PCM observados no Brasil.
O FUNGO

P. brasiliensis é um fungo termo-dimórfico devido à sua capacidade de mudar da forma miceliana (infectante) para a leveduriforme (parasitária) pela diferença de temperatura, sendo este passo crucial para o estabelecimento da infecção pulmonar. No ambiente, temperatura de aproximadamente 25ºC, P. brasiliensis desenvolve na forma filamentosa e está assim distribuído na natureza, na forma de propágulos infectantes chamados conídios. Esses quando inalados, irão se alojar nos pulmões, onde a temperatura é de 37ºC que oferece aos conídios a oportunidade de transformação para leveduras e, então desenvolver a micose(4).

O fungo agente da PCM é um microrganismo verdadeiramente patogênico, que se instala primeiramente nos pulmões e ali pode permanecer por anos circunscrito por um granuloma que é o resultado da resposta primária do hospedeiro produzida a fim de destruir e eliminar o microrganismo. Por alterações na relação fungo-hospedeiro ainda desconhecidas, após anos de quiescência o fungo se reativa e inicia o processo de multiplicação, provocando sérias alterações teciduais(2).

Muitos estudos têm sido realizados a fim de elucidar o habitat natural do P. brasiliensis. Franco e colaboradores (5) descreveram como características favoráveis ao seu desenvolvimento solo úmido, rico em matéria orgânica e coberto por vegetação, em regiões com a temperatura em torno de 20ºC sem variações drásticas. Existem alguns artigos sobre o isolamento de P. brasiliensis do solo, particularmente em áreas de cultivo de café no Brasil(6). Restrepo, McEwen e Castañeda (7), em uma revisão sobre o habitat natural de P. brasiliensis, apresentam dados de muitos estudos confirmando a presença do fungo, pelo isolamento em meio de cultura e análise histopatológica, em tatus de nove cintas (Dasypus novemcinctus) originários de distintas regiões endêmicas do Brasil: Botucatú - São Paulo, Ibiá – Minas Gerais, Serra da Mesa – Goiás. Em um destes estudos a taxa de infecção aproximou-se de 75%(8). Além disso, dados apontam não só a infecção dos tatus pelo P. brasiliensis, mas também a manifestação da doença nestes mamíferos, confirmada pela presença de granulomas encontrados no baço e pulmões destes animais.

Um número de potenciais fatores de virulência e outros eventos são considerados importantes para fungos invasivos, incluindo dimorfismo, crescimento em altas temperaturas, aderência a células do hospedeiro, componentes da parede celular, produção de enzimas como proteinases, lipases, fosfolipases - e outros(9). Nos últimos anos vários grupos de pesquisadores têm investido grandes esforços para elucidar os diversos fatores de virulência do P. brasiliensis, tanto em sua forma miceliana como na leveduriforme. Estudos experimentais demonstram diferenças morfológicas entre linhagens distintas de P. brasiliensis isoladas de espécimes clínicos após passagem em animal(10).

A produção de melanina é uma característica de resistência já identificada em outros fungos. Estudos in vitro mostram que células melanizadas de Cryptococcus neoformans, por exemplo, são menos susceptíveis aos danos causados pela luz UV que as células não melanizadas, tornando-os mais resistentes aos intempéries ambientais(11). Silva et al. (12) demonstraram a produção de melanina por P. brasiliensis in vitro, o que contribuiu tanto para menor susceptibilidade do fungo a potentes drogas antifúngicas, particularmente anfotericina B, como contra a fagocitose. Portanto, a melanização pode apresentar importante impacto nos tratamentos de pacientes com PCM e pode ser um potencial marcador terapêutico no futuro.

Componentes da parede celular também parecem influenciar na virulência do P. brasiliensis. Estudos sugerem o envolvimento de paracoccina e quinina na organização da parede celular do fungo: quinina parece se acumular nos sítios de brotamento e pode ser passo crucial na divisão celular. A interação quinina/paracoccina pode estar envolvida na biogênese da parede celular e consequentemente no crescimento do P. brasiliensis(13).

Em uma revisão sobre a virulência de P. brasiliensis baseada no transcriptoma, Tavares e colaboradores (9) puderam fornecer importantes informações sobre a fisiologia do complexo fungo P. brasiliensis. A comparação das seqüências de DNA com outros fungos permitiu a identificação de vários genes de virulência no agente da PCM, agrupando-o em cinco classes. Estas se distinguem por genes relacionados ao metabolismo, parede celular, detoxificação, fatores secretados e outros determinantes. Tais achados podem ser úteis, como ponto de partida, para um melhor entendimento molecular deste tão importante patógeno humano.
A DOENÇA

A PCM está distribuída de forma endêmica na América Latina, principalmente no Brasil, Argentina, Colômbia e Venezuela, afetando com maior freqüência trabalhadores rurais(14). De acordo com dados de inquéritos epidemiológicos realizados com paracoccidioidina nestes países, acredita-se que em torno de 50% dos habitantes de zonas endêmicas tenham sido expostos ao agente desta micose. A faixa etária mais acometida situa-se entre 30 e 50 anos de idade e mais de 90% dos casos são do sexo masculino. Embora haja grandes variações entre as regiões, na média estima-se que cerca de 10% dos casos da doença ocorram até os 20 anos de idade e os demais ocorram em idade mais avançada(4).

A taxa de acometimento da PCM em adultos varia entre 10 a 15 homens para 1 mulher, o que não ocorre na infância, onde a infecção e a doença se distribuem uniformemente entre ambos os sexos, com ligeiro predomínio do masculino em adultos jovens. A razão da maior freqüência de acometimento em homens por essa micose baseia-se nas características estruturais do P. brasiliensis que apresenta receptores para o 17-β-estradiol em seu citoplasma, este hormônio inibe a transformação de micélio para levedura. Portanto, as mulheres são menos afetadas entre a menarca e a menopausa, ou seja durante a idade fértil(15). Neste momento vale a pena ressaltar que, nas últimas décadas muitas mulheres em idade fértil têm apresentado alterações hormonais importantes, tais como: Síndrome do ovário policístico, uso prolongado de contraceptivos orais, menopausa precoce e outros, o que pode tornar esse grupo tão susceptível quanto os homens, principalmente em área endêmica.

Os indivíduos acometidos pela PCM, usualmente encontram-se na fase mais produtiva da vida, sendo que a doença leva a impacto social e econômico, já que em muitas situações pode ser considerada uma doença ocupacional. Esta micose representa um importante problema de Saúde Pública devido ao seu alto potencial incapacitante e à quantidade de mortes prematuras que provoca(4).

Os sinais e sintomas da PCM são muito variados. A doença varia quanto à gravidade envolvendo primeiramente os pulmões, com subseqüente disseminação para outros órgãos e sistemas. As lesões secundárias podem ocorrer na pele, linfonodos e glândulas adrenais(16). A interação fungo-hospedeiro sem a expressão da doença, ou seja, ausência de sinais e sintomas é conhecida como PCM infecção. Um desequilíbrio nesta interação leva a maior multiplicação fúngica e disseminação linfo-hematogênica e expressão da doença como forma aguda, mais comum em crianças e adultos jovens. A forma crônica reflete a reativação das lesões fúngicas nos pulmões (granulomas) ou qualquer outro órgão anos mais tarde, já na idade adulta. A evolução de infecção para doença, nestas diferentes formas clínicas, depende de muitos fatores, dos quais: meio ambiente, status imunológico do hospedeiro e virulência do parasito(17, 18).

O controle da infecção depende da resposta imune celular efetiva, geralmente associada ao padrão Th1 de resposta imunológica, resultando na formação de granulomas compactos. Esta organização da resposta imune celular permite o controle da replicação do fungo, mas formas quiescentes podem persistir no interior do granuloma(4). Pacientes com PCM localizada, normalmente apresentam baixos níveis de anticorpos (Ac) específicos e resposta imune celular adequada. Enquanto que aqueles pacientes com a doença disseminada tipicamente mostram altos níveis de Ac específicos, ativação policlonal de células B, antigenemia e resposta imune celular deficiente(17, 18).


DIAGNÓSTICO

O diagnóstico definitivo da PCM inclui a visualização direta do patógeno: células características com múltiplos brotamentos em fluidos biológicos e/ou biópsias de tecidos, ou ainda o isolamento do fungo de material clínico em meio de cultura(19). Ainda hoje é observada certa dificuldade no diagnóstico da PCM por várias razões: nem sempre o exame clínico é definitivo, pois as lesões e os sintomas ocasionados pelo fungo, algumas vezes não são exclusivos da PCM(20). Além disso, a infecção primária pode ser assintomática e não detectada por raio X, pode apresentar quadro semelhante ao produzido por infecções pulmonares de origem bacteriana ou viral. As lesões buco faríngeas são muito semelhantes às de leishmaniose tegumentar, tuberculose, sífilis e processos neoplásicos(21, 22) exigindo diagnóstico diferencial com a forma crônica tipo adulto da PCM.

No entanto, grande atenção deve ser dada a Tuberculose (TB), devido à sobreposição da história clínica e epidemiologia. Dados indicam que as duas doenças podem coexistir numa freqüência aproximada de 5,5 a 14,4% dos casos(23, 24). A problemática maior é a própria indicação do tratamento empírico anti-TB uma vez que a sensibilidade da baciloscopia para TB é baixa(25). Entretanto, como infelizmente a pesquisa para PCM no escarro ainda não está totalmente difundida, há o risco de pacientes com PCM serem tratados para TB.

Dessa forma um diagnóstico laboratorial específico, com a demonstração do fungo, faz-se necessário para a conclusão diagnóstica. Os testes sorológicos podem contribuir no diagnóstico e, sobretudo têm importante valor no monitoramento da terapêutica da doença. Entre as técnicas sorológicas disponíveis, a Imunodifusão Radial Dupla (ID) é a mais utilizada, e capaz de acompanhar a evolução da doença. Permite monitorar o tratamento através da observação da queda dos títulos de anticorpos, é de baixo custo e fácil exeqüibilidade técnica. O único inconveniente é a baixa sensibilidade, inerente às técnicas de precipitação em gel, pois fornecem resultados falso negativos, mesmo no início do tratamento perdendo, portanto a função de acompanhar a queda dos anticorpos e indicar o final do tratamento. Nesse sentido têm sido avaliadas outras técnicas mais sensíveis como o Ensaio Imunoenzimático (ELISA) e Western Blot (WB), ambas já são utilizadas largamente em laboratórios de pesquisa com fungos patogênicos. Considerando a alta sensibilidade dessas técnicas, seria interessante incluí-las na investigação laboratorial da PCM, sobretudo em pacientes sintomáticos respiratórios e com resultado negativo à ID para a PCM e baciloscopia para BAAR.

Apesar de a PCM ser considerada endêmica na região noroeste do Paraná, ainda é pouco conhecida e documentada. Desde 1966 há relatos de casos PCM diagnosticados em Curitiba que foram considerados autóctones dessa região. Posteriormente alguns inquéritos epidemiológicos foram realizados sugerindo alta sensibilização da população aos antígenos de P. brasiliensis. Foram encontrados índices de 51% de positividade na região de Curitiba(26), 50% em população rural de Londrina-PR(27) e 43% em operários de uma usina de álcool residentes em São Carlos do Ivaí e Paraíso do Norte(28). Dois estudos desenvolvidos na região, baseados na detecção de anticorpos pelo teste de ELISA em indivíduos saudáveis, aceitos na triagem clínica para doação de sangue, mostraram a aplicação dessa técnica para o conhecimento da epidemiologia da PCM. Paralelamente indicam altos níveis de sensibilização ao fungo P. brasiliensis de indivíduos saudáveis residentes na região. Maluf (29) e colaboradores mostraram que de 680 soros de doadores de sangue provenientes de quatro municípios da região noroeste, 27% foram reatores aos antígenos de P. brasiliensis e a distribuição por município foi: Campo Mourão (42%), Maringá (34%), Cianorte (23%) e Umuarama (15%). Em Londrina 20% dos inquiridos estavam sensibilizados(30). Além disso, registros de PCM em crianças nascidas e criadas na região(31) reforçam a preocupação com essa doença no estado do Paraná, pois comprovam a presença do fungo no local e, portanto inferem maiores riscos de desenvolvimento da PCM.

O presente projeto permitirá ao Laboratório de Ensino e Pesquisa em Análises Clínicas – LEPAC – UEM, a implantação de metodologias modernas e sofisticadas, de maior precisão e reprodutibilidade para o diagnóstico da PCM, tais como: ELISA e WB, em substituição à técnica atualmente utilizada, a ID.





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