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Atividade biológica

 

N° 3 



– Maio 2001

 

 



Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola 

 

Figura 13: Principais grupos doadores e aceptores 



de ligações de hidrogênio. 

 

enzimática  irreversível  ou  inativação 



do  sítio  receptor  (Foye  et  al.,  1995, 

Grin-gauz, 1997, Taylor e Kennewell, 

1981, Wolff, 1995). 

Esta  interação,  envolvendo  a  forma-

ção  de  uma  ligação  sigma  entre  dois 

átomos  que  contribuem  cada  qual  com 

um  elétron,  ocorrem  com  fármacos  que 

apresentam  grupamentos  com  acen-

tuado  caráter  eletrofílico  e  bionucleó-filos 

orgânicos. 

aspirina 



(14) 



benzilpenicilina  (15)  (Foye  et  al.,  1995, 

Gringauz,  1997)  são  dois  exemplos  de 

fármacos  que  atuam  como  inibidores 

enzimáticos  irreversíveis,  cujo  reconhe-

cimento molecular envolve a formação de 

ligações covalentes. 

O  ácido  acetil-salicílico  (14)  apre-

senta  propriedades  antiinflamatórias  e 

analgésicas decorrentes do bloqueio da 

biossíntese de prostaglandinas 




 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

Figura 15: Mecanismo de Inibição irreversível da PGHS pela aspirina (14), via 



formação de ligação covalente.

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



 

 

 



Figura 16: Mecanismo de inibição irreversível da carboxipeptidase bacteriana pela 

benzilpenicilina (15), via formação de ligação covalente.

 

das  (Barreiro  et  al.,  1997).  Posterior-



mente, o estudo do metabolismo de (17) 

permitiu  evidenciar  que  o  enantiô-mero 

(S) era seletivamente oxidado levando à 

formação  de  espécies  eletro-fílicas 

reativas  do  tipo  areno-óxido,  que 

reagem  com  nucleófilos  bioorgânicos, 

induzindo  teratogenicidade,  enquanto  o 

antípoda  (R)  era  responsável  pelas 

propriedades  sedativas  e  analgésicas 

(Figura 19) (Knoche e Blaschke, 1994).

 

 

Este  episódio  foi  o  marco  de  nova 



era  no  desenvolvimento  de  novos  fár-

macos,  onde  a  quiralidade  passou  a 

ter  destaque  e  a  investigação  cuida-

dosa  do  comportamento  de  fármacos 

quirais 

(Borman, 

1990) 

ou 


homoquirais  (Ariens,  1993)  frente  a 

procesos  capazes  de  influenciar  tanto 

a fase farmacocinética (Wainer, 1993) 

(absor-ção,  distribuição,  metabolismo 

eliminação), 



quanto 

fase 



farmacodi-nâmica 

(Wainer, 

1993) 

(interação  fár-maco-receptor),  como 



passaram  a  ser  fundamentais  antes 

de sua liberação para uso clínico.

 

 

O perfil biológico diferente de subs- 



39

 

tâncias quirais foi pioneiramente racio-



nalizado por Easson e Stedman (1933) 

(Testa, 1990), que propuseram que o 

reconhecimento molecular de um li-gante, 

que apresente um simples car-

 

 

bono 



assimétrico 

pelo 


bioreceptor, 

deveria  envolver  a  participação  de  pelo 

menos  três  pontos.  Neste  caso,  o 

reconhecimento  do  antípoda  corres-

pondente  ao  fármaco  hipotético  pelo 

mesmo  sítio  receptor  não  seria  tão  efi-

caz  devido  à  perda  de  um  ou  mais 

pontos  de  interação  complementar.  Um 

exemplo  desta  aproximação, co-nhecida 

como modelo de três pontos de Easson-

Stedman  (Easson  e  Stedman,  1933) 

está 


ilustrada 

na 


Figura 

20, 


considerando 

mecanismo 



de 

reconhecimento  estereoespecífico  do 

propranolol  (18)  pelos  receptores 

-



adrenérgicos.  O  enantiômero  (S)-(18)  é 

reconhecido 

por 

estes 


receptores 

através  de  três  principais  pontos  de 

interação:  a)  sítio  de  interação  hidrofó-

bica, que reconhece o grupamento

 

 

propriedades  organolépticas  expressa-



vam  diferentes  modos  de  reconheci-

mento  molecular  do  ligante  pelo  sítio 

receptor  localizado  nas  papilas  gusta-

tivas, traduzindo sensações distintas.

 

 

Entretanto, o sentimento da impor-



tância da configuração absoluta na

 

 



atividade  biológica  permaneceu  ador-

mecido  até  a  década  de  60,  quando 

ocorreu  a  tragédia  decorrente  do  uso 

indiscriminado  da  forma  racêmica  do 

sedativo  talidomida  (17)  por  gestantes, 

resultando  no  nascimento  de  aproxi-

madamente 12.000 crianças deforma-

 

 



lipofílico  naftila  de  (18);  b)  sítio  de 

doador  de  ligação  de  hidrogênio,  que 

reconhece  o  átomo  de  oxigênio  da 

hidroxila  da  cadeia  lateral  de  (18);  c) 

sítio  de  alta  densidade  eletrônica,  que 

reconhece  o  grupamento  amina  da 

cadeia lateral, através de interações do

 

 



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