Segundo a Resolução re no. 398 (anvisa, 2004), são feitos três tipos de estudos nos testes de estabilidade



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HISTÓRIA

Na década de 50, concomitante com os acidentes que incentivaram a farmacovigilância, estabeleceram-se as primeiras alternativas para previsão do prazo de validade de medicamentos. Até a década de 80 as metodologias de avaliação da estabilidade seguiam princípios técnicos e científicos sem interferências de atos regulatórios de autoridades sanitárias. Com o comércio internacional, iniciou-se a especialização das unidades produtivas, racionalização da produção e reconhecimento das zonas climáticas dos países importadores. No Brasil, os princípios da Farmacovigilância e de estabilidade foram mencionados na Lei n.o 6.360, de 23 de setembro de 1976. Apenas em abril de 2002, foi publicado o Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade.



Os tipo de estabilidade são: física, química , microbiológica , terapêutica e toxicológica. Os ensaios de estabilidade dividem-se em estudo acelerado, de acompanhamento e de longa duração. A perda da estabilidade de um medicamento pode estar diretamente relacionada com a perda do efeito terapêutico ou com a formação de produtos de degradação tóxicos.

Segundo a Resolução RE no. 398 (ANVISA, 2004), são feitos três tipos de estudos nos testes de estabilidade:



  • Estudo de estabilidade acelerado: projetado para acelerar a degradação química ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Esse tipo de estudo avalia o impacto de curtas exposições em condições fora daquelas estabelecidas no rótulo de um produto, que podem ocorrer durante o transporte, por exemplo.

  • Estudo de estabilidade de longa duração: projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.

  • Estudo de estabilidade de acompanhamento: realizado para verificar se o produto mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. É realizado após concessão do registro ou notificação do produto. Desta forma, assegura-se que um controle de mudanças efetivo é adotado pela empresa e seu impacto sobre o produto final avaliado periodicamente.

  • Com os resultados obtidos nos estudos de estabilidade acelerada e de longa duração, é possível avaliar qualitativa e quantitativamente as alterações químicas e físicas às quais o produto está sujeito, permitindo estabelecer também a compatibilidade entre o produto e a embalagem primária.

A avaliação da velocidade de degradação de um medicamento ou de um de seus componentes possibilita estimar o seu prazo de validade e, nesse contexto, dá suporte aos estudos de estabilidade. Para que um estudo de estabilidade seja eficiente e completo, é necessário aplicar os princípios da cinética química. A cinética química é o estudo das velocidades das reações químicas. A cinética química está baseada em processos químicos experimentais, que são modelados matematicamente por meio de equações diferenciais .

ESTABILIDADE

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define estabilidade farmacêutica como a capacidade do produto farmacêutico manter a suas propriedades químicas, físicas, microbiológicas e biofarmacêuticas (terapêuticas/toxicológicas) dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo de validade.

Os estudos da estabilidade dos fármacos e medicamentos são projetados de forma a fornecer uma visão sobre o mecanismo de degradação e uma estimativa da data de expiração (tempo de semi-vida) ou outro tempo para o qual se obtenha uma determinada percentagem de degradação.

A decomposição dos fármacos obriga a que seja determinado o seu prazo de validade. Assim as empresas farmacêuticas estimam o tempo de vida, de forma a determinar a quantidade de tempo que o medicamento se encontra de acordo com as especificações preconizadas pelas entidades reguladoras.

A forma mais estudada e facilmente compreendida de instabilidade é a diminuição do princípio ativo. Esta ocorre através de uma reação química, o que resulta numa redução da sua potência e qualidade. É de salientar que este é apenas uma das muitas formas de perda de princípio ativo.

As formas farmacêuticas sólidas são as que apresentam maior estabilidade. (ausência de água) As formas farmacêuticas líquidas sofrem variações na temperatura de armazenamento e pH podem provocar problemas na solubilização do fármaco.

Os excipientes possuem um papel fundamental na estabilidade dos medicamentos. Podem afetar a estabilidade do fármaco através de vários mecanismos, podendo participar diretamente na degradação como reagentes, ou catalisar as reações de degradação.

ALTERAÇÕES

Todos os medicamentos se alteram. Estas alterações podem dever-se a fatores externos (como pH, temperatura luz, umidade, oxigénio) e/ou a fatores internos (interações entre fármacos, entre fármacos e os solventes e ou adjuvantes, compostos dos recipientes, presença de impurezas, entre outros). Podem ocorrer interações entre um excipiente e outro e até mesmo entre um excipiente e um ingrediente ativo. As taxas dessas reações são determinadas através de estudos de estabilidade, e as informações obtidas são chamadas de “compatibilidade dos excipientes”.

Em outras palavras a estabilidade dos medicamentos é afetada por fatores extrínsecos e intrínsecos, dentro eles destacam-se: temperatura, umidade, luz, hidrólise, e oxidação, sendo os dois últimos classificados como fatores intrínsecos.



  • As alterações podem ocorrer rapidamente ou mais lentamente, manifestando-se nas características organolépticas ou não. Sendo estas últimas mais graves, visto que não são detectadas facilmente. Estas alterações podem levar à perda parcial ou total da atividade do medicamento ou à formação de produtos que possuem maior toxicidade do que o fármaco que lhes deu origem.

  • As reações mais comuns são as de oxidação e hidrólise, devido à presença de oxigênio e umidade na própria atmosfera

TEMPERATURA: A temperatura é o fator ambiental mais importante, influenciando diretamente a estabilidade de um fármaco, pois promove um aumento da velocidade das reações, pode aumentar a degradação química. Essa influência pode ser diminuída com o correto armazenamento: congelamento, refrigeração, controle da temperatura em todo processo.

LUZ:


  • É desejável que todas as moléculas utilizadas para a produção de medicamentos, sejam investigadas para verificar se são reativas à luz, devido à possibilidade de os produtos formados serem tóxicos. As reações de decomposição de fármacos podem ser desencadeadas através de radiação luminosa que funciona como energia de ativação.

  • A interferência da luz pode desencadear reações de degradações como: redução e oxidação. O efeito da luz (intensidade e comprimento de onda) sobre os produtos farmacêuticos podem afetar a velocidade da reação. Utilizar recipiente âmbar e acondicionar em locais correto pode ajudar a diminuir a influencia deste fator.

UMIDADE:

A umidade pode estar relacionada aos efeitos da temperatura. A aderência da água na superfície do produto farmacêutico pode alterar o seu estado físico e afetar sua reatividade, gerando uma degradação indireta. Essa influência pode ser diminuída com a adição de produtos dessecantes ao acondicionamento e também embalagens impermeáveis.

A umidade pode provocar degradação em medicamentos no estado sólido e semi-sólido. Funciona como catalisador na degradação química, atuando de duas formas:

  • A água atua diretamente no processo de degradação como reagente levando à hidrolise, hidratação, isomerização ou a outras reações químicas.

  • A água é absorvida à superfície do fármaco, formando uma camada de hidratação, levando à sua dissolução e degradação.

A absorção de água pode resultar numa alteração do estado físico do fármaco, afetando a sua reatividade. Trabalhar num ambiente seco e adicionar um absorvente de umidade à embalagem do medicamento pode diminuir os efeitos da umidade.

OXIGENIO:



Dentre os gases atmosféricos, o oxigênio é o que tem maior participação nos processos de degradação química de fármacos. A degradação química promovida pela oxidação pode ser reduzida pela remoção do ar contido no interior do recipiente de acondicionamento, seja por seu preenchimento total com o produto ou pela substituição do oxigênio por nitrogênio


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