Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno


i.  Mecanismos dependentes da COX



Baixar 1.27 Mb.
Pdf preview
Página20/35
Encontro21.08.2021
Tamanho1.27 Mb.
1   ...   16   17   18   19   20   21   22   23   ...   35
i.  Mecanismos dependentes da COX 

Com base no conhecimento da farmacologia da aspirina, tem sido proposto que tanto a 

dose baixa de aspirina como a dose alta, podem afetar diferentes etapas da tumorigénese 

do cólon.  Baixas  doses  de aspirina podem  contrariar  a hiperregulação da expressão da 

COX-2,  possivelmente  induzido  por  plaquetas  em  células  estromais  e  em  células 

epiteliais intestinais. Podem também afetar a metástase através da inibição da ativação 

plaquetária,  sendo  este  fenómeno  considerado  importante  nos  tumores  em 



Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno 

25

 



 

disseminação. Doses mais elevadas de aspirina podem, por sua vez, afetar diretamente a 

atividade da COX-2, uma vez que é expressa em adenomas intestinais podendo traduzir-

se  numa  redução  da  progressão  da  lesão  assim  como  da  metástase  (Rothwell  et  alli

2012). 

Num estudo recente, Ulrych et alli. demonstraram que tanto in vitro (em concentrações 

micromolares) como  ex vivo [após a administração de uma única dose analgésica (500 

mg) ou após a administração de uma dose anti-plaquetar de 100 mg dia, durante 3 dias

]



a  aspirina  inibe  a  libertação  de  S1P  (esfingosina-1-fosfato)  a  partir  de  plaquetas 



humanas, através da inibição da produção de TXA

2

 dependente da COX-1, mesmo após 



estimulação com um potente péptido agonista do recetor da trombina PAR-1 (protease-

activated receptor-1) (Ulrych et alli. 2011), sendo que a sua libertação é dependente da 

ativação  do  recetor  do  TXA

2

.  A  S1P  desempenha  um  papel  chave  como  molécula 



reguladora  no  desenvolvimento  do  cancro  (Kawamori  et  alli.  2009),  através  da 

promoção da proliferação celular, sobrevivência e regulação da angiogénese, sugerindo 

o  seu  envolvimento  na  tumorigénese.  Nos  seres  humanos,  a  S1P  é  um  constituinte 

natural  do  plasma  e  é  gerado  a  partir  da  esfingosina  (SPH),  através  da  enzima 

esfingosina-quinase (SPHK), das quais se conhecem duas isoformas (SphK1 e SphK2) 

(Tani et alli. 2005). As plaquetas geram e armazenam grandes quantidades de S1P que é 

libertada  por  estimulação  com  ativadores  da  proteína  quinase  C  (PKC),  tal  como  a 

trombina  e  o  TXA

2

  (Tani  et  alli.  2005).  A  SPHK  é  altamente  ativa  em  plaquetas,  as 



quais, no entanto, não têm a capacidade de sintetizar substrato para a esfingosina (Tani 

et alli. 2005). Assim, a sua absorção extracelular e subsequente fosforilação de S1P foi 

proposta  como  o  mecanismo  principal  de  formação  de  S1P  em  plaquetas.  A  S1P,  por 

sua  vez,  acumula  intracelularmente,  após  ativação  das  plaquetas,  uma  vez  que  não 

possuem a enzima liase S1P para a degradar (Yatomi, 2006). 

Num  estudo  realizado  em  indivíduos  com  histórico  de  pólipos  adenomatosos,  foi 

detetada  a  inibição  de  PGE2  em  biópsias  rectais  realizadas  após  1  mês  de  tratamento 

com  três  doses  de  aspirina  (81,  325,  e  650  mg)  ou  placebo  (Sample  et  alli.  2002). 

Inesperadamente,  a  dose  diária  de  aspirina  de  81mg  também  inibiu  níveis  de  PGE2  à 

semelhança  do  que  aconteceu  com  a  dose  de  650mg.  Foi  demonstrado,  ainda,  que  o 

tratamento  com  81mg  de  aspirina  por  dia  durante  três  meses  reduziu  a  produção  de 

PGE2  na  mucosa  e  transformando-a  em  mucosa  retal  com  aparência  normal.  Estes 

resultados  podem  indicar  que  a  aspirina  em  baixa  dose  é  suficiente  para  atenuar  os 




Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno 

26

 



 

níveis  de  PGE2  no  microambiente  do  trato  GI.  No  entanto,  tem  sido  afirmado  que  a 

contaminação  das  plaquetas  durante  as  biópsias  retais  pode  ter  contribuído 

significativamente para a geração de prostaglandinas na mucosa retal explicando, assim, 

a  eficácia  da  aspirina  em  baixas  doses  na  inibição  das  prostaglandinas  neste  cenário. 

Portanto, devem ser realizados outros estudos utilizando metodologias mais adequadas 

de modo a esclarecer definitivamente se doses baixas de aspirina afetam a atividade da 

COX-1 no trato gastrointestinal. Além disso, estes estudos devem esclarecer a possível 

contribuição do  efeito da aspirina sobre  a atividade da COX-1 na aparente redução da 

produção  de  prostaglandinas  na  mucosa  retal.  Estes  estudos  são  indiscutivelmente 

necessárias para resolver a atual incerteza sobre a dose ideal de aspirina e  o regime de 

dosagem para a prevenção do cancro. 






Compartilhe com seus amigos:
1   ...   16   17   18   19   20   21   22   23   ...   35


©historiapt.info 2019
enviar mensagem

    Página principal