Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno


  Mecanismo de ação da aspirina na prevenção do cancro



Baixar 1.27 Mb.
Pdf preview
Página19/35
Encontro21.08.2021
Tamanho1.27 Mb.
1   ...   15   16   17   18   19   20   21   22   ...   35
2.  Mecanismo de ação da aspirina na prevenção do cancro 

Poderão  ser  vários  os  mecanismos  potencialmente  envolvidos  nesta  associação:  uns 

dependentes das prostaglandinas e da ciclooxigenase (COX), nomeadamente da COX-2, 

e  outros  provavelmente  independentes.  Uma  vez  confirmados,  poderão  abrir-se 

caminhos para o uso racional de medicamentos antiplaquetários tradicionais, tais como 

aspirina  e  clopidogrel,  e  possivelmente  novos  agentes  antiplaquetários  para  o 




Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno 

22

 



 

desenvolvimento  de  quimioprevenção,  bem  como  para  tratamentos  personalizados  do 

cancro. 

Estudos  realizados  por  Petersen  et  alli.  (2005)  demonstraram  que  doses  baixas  de 

aspirina  protegem  as  células  contra  danos  oxidativos  e  induzem  a  apoptose.  Estas 

características  têm  sido  demonstradas  em  particular  nas  células  epiteliais  do  cristalino 

humano, comprovando o potencial antioxidante da aspirina. Várias evidências sugerem 

que a aspirina possui propriedades antiproliferativas em diferentes linhagens de células, 

incluindo: células de tumor colorretal humano, células cancerígenas gástricas, células B 

de  leucemia  linfocítica  crónica,  células  de  leucemia  mielóide,  células  do  músculo  liso 

vascular, células de adenocarcinoma do cólon, bem como muitos outros tipos de células.  

Antes  de  recomendar  o  uso  de  baixas  doses  de  aspirina  na  prevenção  de  cancro  é 

necessário  esclarecer  o  seu  mecanismo  de  ação.  O  mecanismo  pelo  qual  a  aspirina  e 

outros  AINEs  exercem  os  seus  efeitos  terapêuticos  no  cancro  foi  estabelecido  pela 

primeira  vez  com  base  na  inibição  da  síntese  de  prostaglandinas  (PGs).  As 

prostaglandinas  são  moléculas  de  sinalização  e  são  responsáveis  pela  regulação  de 

várias funções celulares, incluindo a expressão de genes, crescimento e diferenciação. A 

superprodução de PGs é uma característica demonstrada em diferentes tipos de cancro, 

sendo essa característica passível de ser inibida pelo uso da aspirina. 

Como  já  foi  discutido  anteriormente,  a  diminuição  da  síntese  das  prostaglandinas  é 

conseguida através da inibição das COXs.  Estas enzimas são responsáveis pela síntese 

de  PGs  em  várias  células  e  parecem  desempenhar  um  papel  importante  em  várias 

doenças  malignas  (Munkarah  et  alli.  2002).

 

Conhecem-se  duas  isoformas  da  enzima: 



cicloxigenase  1  (COX-1)  e  cicloxigenase  2  (COX-2).  Apesar  de  reguladas  de  forma 

diferente  a  nível  catalítico,  transcricional  e  pós-transcricional,  compartilham,  no 

entanto,  as  mesmas  atividades  catalíticas:  i)  Atividade  da  ciclooxigenase,  que  oxida  o 

ácido araquidónico (AA) a prostaglandina G

2

 e ii) Atividade da peroxidase, que reduz a 



prostaglandina  G

2

  ao  endoperóxido  instável  PGH2.  Cada  monómero  atua  como  uma 



subunidade  alostérica  (regulatória),  através  da  sua  capacidade  de  converter  o  seu  par 

num  monómero  catalítico  transformando  o  AA  em  PGG2  que  por  sua  vez  é 

transformado  em  PGH2  pela  ação  da  peroxidase  da  COX-1  e  COX-2  (Yuan  et  alli

2009).  O  PGH2  é  posteriormente  metabolizado  pelas  sintases  das  prostaglandinas 




Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno 

23

 



 

biologicamente ativas, ou seja, da PGE2, da PGF2α, da PGD2, da PGI2 (prostaciclina) e 

do TXA

2

 (tromboxano A



2

).  


O  gene  COX-1  é  considerado  um  "gene  de  manutenção"  altamente  expresso  nas 

plaquetas, responsável pela produção de TXA

2

, que promove a ativação e agregação das 



plaquetas, vasoconstrição e proliferação das células do músculo vascular liso (Smyth et 

alli.  2009).  Além  disso,  é  altamente  expresso  em  células  epiteliais  gástricas,  onde 

desempenha  um  papel  importante  na  citoproteção  através  da  geração  de 

prostaglandinas,  tais  como  PGE2.  Relativamente  ao  gene  COX-2,  é  produzido  em 

diversos locais reguladores como resposta primária (Kang et alli. 2007), sendo também 

expresso,  em  condições  fisiológicas,  em  alguns  tecidos  tais  como  o  endotélio,  rim  e 

cérebro, e ainda em estados patológicos, tais como o cancro (Harper et alli. 2008). Em 

células cancerígenas, a principal prostaglandina produzida pela COX-2 é a PGE2, a qual 

desempenha  um  papel  importante  na  sua  motilidade,  proliferação  e  resistência  à 

apoptose  (Dixon  et  alli.  2001).  Assim,  o  excesso  de  expressão  de  COX-2  leva  ao 

aumento  dos  níveis  de  PGE2  contribuindo,  deste  modo,  para  o  aparecimento  do 

fenótipo  neoplásico  (Masmoudi  et  alli.  2004).  Altos  níveis  de  COX-2  podem  também 

conferir resistência à apoptose em algumas células cancerígenas por ativação de  genes 

que  promovem  a  sobrevivência  celular  (Wang  &  Dubois,  2005).  A  aspirina  pode, 

portanto, exercer as suas propriedades anticancerígenas através da inibição da COX-2 e, 

subsequentemente,  a  inibição  da  produção  de  PGs,  podendo,  deste  modo,  resultar  na 

indução de apoptose e/ou a inibição de proliferação celular. 

Ao  contrário  de  outros  AINEs,  apenas  a  aspirina  é  capaz  de  provocar  uma  inativação 

irreversível das isozimas COX através da acetilação de uma porção específica de serina 

(Ser529 da COX-1 e Ser516 da COX-2) (Patrono et alli. 2008). A aspirina liga-se a um 

monómero da COX-1 e COX-2, através da interação com o resíduo Arg120 e modifica 

covalentemente a isozima COX acetilando a Ser529 (na COX-1) e Ser516 (na COX-2) 

(Sidhu et alli. 2010; Rimo et alli. 2010). A acetilação da subunidade alostérica da COX-

1  pela  aspirina  provoca  uma  inibição  irreversível  da  atividade  da  COX  impedindo  a 

produção  de  PGG2  a  partir  do  AA.  A  COX-2  acetilada  torna-se  incapaz  de  formar 

PGG2,  e  em  vez  disso,  produz  ácido  15R-hidroxieicosapentaenoico  (15R-HETE) 

(Sharma  et  alli.  2010).  Estudos  in  vitro  demonstraram  que  15R-HETE  é  convertido, 

pela  5-lipoxigenase  (5-LOX),  em  epi-lipoxinas  (LXs),  responsáveis  por  ações  anti-

proliferativas  e  anti-inflamatórias.  Contudo,  existem  provas  convincentes  de  que,  em 




Potencial utilização do ácido acetilsalicílico como anticancerígeno 

24

 



 

humanos, estes mediadores lipídicos desencadeados pela aspirina são escassos in vivo. 

Importa ainda salientar que as  concentrações sistémicas de  aspirina, alcançadas  após  a 

administração  de  doses  baixas,  são  insuficientes  para  acetilar  a  COX-2 

significativamente (Dovizio et alli. 2013). Pode-se supor que as concentrações locais de 

aspirina  obtidas  no  sistema  digestivo,  incluindo  no  cólon  e  no  esófago,  após  a  sua 

administração,  são  apenas  suficientes  para  acetilar  as  isoenzimas  COX-  epiteliais.  No 

entanto,  é  necessário  a  realização  de  novos  estudos,  utilizando  biomarcadores 

apropriados, de modo a obter novas conclusões. 

Tem  sido  demonstrado  que  a  aspirina  pode  evitar  a  ativação  de  NF-kB  (Fator  nuclear 

kappa B) induzida por espécies de oxigénio reativas, como por exemplo o peróxido de 

hidrogénio  (H

2

O

2



),  de  uma  forma  dependente  da  dose,  através  da  inibição  da 

fosforilação e degradação das proteínas inibidoras do fator de transcrição (IκΒα e IκBβ) 

em  células  HeLa  (Kutuk  &  Basaga,  2003).  Por  outro  lado,  a  p70

s6k


  constitui  um 

membro  importante  da  família  de  sinalização  da  MAP  quinase  (Mitogen  Activated 

Protein  Kinase)  sendo  importante  para  a  progressão  do  ciclo  celular.  Estes  resultados 

indicam  que  os  efeitos  anti  proliferativos  e  apoptóticos  da  aspirina  são  mediados  por 

diferentes mecanismos específicos de cada célula (Han et alli. 2001). 

No  entanto,  o  uso  da  aspirina  como  anticancerígeno  é  prejudicado  quer  pela  elevada 

dose  necessária  para  demonstrar  o  potencial  cancerígeno,  quer  pela  sensibilidade  da 

mucosa  gástrica.  A  utilização  de  uma  concentração  elevada  de  aspirina  in  vitro  não  é 

comparável com a sua dose habitualmente prescrita de 100 mg para uso humano. Além 

disso,  Wang  &  Dubois  (2005)  relataram  que  o  uso  prolongado  de  doses  elevadas  de 

aspirina  leva  a  sérios  efeitos  adversos  cardiovasculares.  Novas  investigações  vêm, 

portanto,  recomendar  a  utilização  de  doses  mais  baixas  para  balançar  a  relação 

custo/benefício da terapia com aspirina em cancro. 




Compartilhe com seus amigos:
1   ...   15   16   17   18   19   20   21   22   ...   35


©historiapt.info 2019
enviar mensagem

    Página principal