Clopidogrel Acetylsalicylic acid Zentiva, inn-clopidogrel + Acetylsalicylic acid



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5.2  Propriedades farmacocinéticas  

 

Clopidogrel:  



Absorção 

Após doses orais únicas e repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido Os níveis 

médios do pico plasmático do clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml após uma dose 

oral única de 75 mg) ocorreram aproximadamente 45 minutos após a administração da dose. A 

absorção é de, pelo menos, 50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel. 

 

Distribuição 



In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente às 

proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respetivamente). In vitro, a ligação não é saturável para 

uma vasta gama de concentrações. 

 

Biotransformação 

O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. In vitro e in vivo o clopidogrel é 

metabolizado de acordo com duas vias metabólicas principais: uma mediada por estereases que leva à 

hidrólise no derivado do ácido carboxílico inativo (85% dos metabolitos circulantes), e uma mediada 

por múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado num metabolito 

intermédio, o 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabolito intermédio 2-oxo-

clopidogrel resulta na formação do metabolito ativo, um derivado tiólico do clopidogrel. O metabolito 

ativo é formado sobretudo pelo CYP2C19 com contribuições de outras enzimas CYP, incluindo 

CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. O metabolito tiólico ativo, que foi isolado in vitro, liga rapidamente e 

de forma irreversível aos recetores das plaquetas, inibindo assim a agregação plaquetária. 

 

A C


max

 do metabolito ativo é duas vezes maior após a uma dose única de 300 mg de dose de carga de 

clopidogrel como é após 4 dias de dose de manutenção de clopidogrel a 75 mg. A C

max


 ocorre 

aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose. 

 

Eliminação 

Em seres humanos, após uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente através do 

14

C, 


verificou-se uma excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de aproximadamente 46%, nas 

120 horas posteriores à administração da dose. Após uma dose oral única de 75 mg, o clopidogrel tem 

uma semivida de aproximadamente 6 horas. A semivida de eliminação do principal metabolito 

circulante (inativo) foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer após a administração 

de doses repetidas. 

 

Farmacogenética 




20 

O CYP2C19 está envolvido na formação do metabolito ativo e do metabolito intermédio 2-oxo 

clopidorel. A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel e os seus efeitos antiplaquetários, tal 

como medido pelos ensaios ex vivo de agregação plaquetária, variam de acordo com o genótipo 

CYP2C19.  

 

O alelo CYP2C19*1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto que os alelos 



CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são não funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 contribuem 

para a maioria da função reduzida dos alelos nos Caucasianos (85%) e nos Asiáticos (99%) 

metabolizadores fracos. Outros alelos associados à ausência ou ao metabolismo reduzido são 

frequentes e incluem CYP2C19*4, *5, *6, *7, e *8. Um doente com um estado de metabolizador fraco 

possuirá 2 alelos com perda de função como definido anteriormente..As frequências publicadas para 

os genótipos CYP2C19 metabolizadores fracos são de aproximadamente 2% para os Caucasianos, 4% 

para Negros e 14% para Asiáticos. Existem testes disponíveis para determinar os genótipos do 

CYP2C19 dos doentes. 

Um estudo cruzado em 40 indivíduos saudáveis, 10 em cada 1 dos 4 grupos de metabolizadores 

CYP2C19 (ultrápido, extenso, intermédio e fraco), avaliaram a farmacocinética e a resposta 

antiplaquetária utilizando doses de 300 mg, seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, 

cada para um total de 5 dias (estado estacionário). 

Não foram observadas diferenças substanciais na exposição do metabolito ativo e a inibição média da 

agregação plaquetária (IAP) entre os metabolizadores ultrápido, extenso ou intermédio. Em 

metabolizadores fracos, a exposição do metabolito ativo diminuiu 63-71% comparado com os 

metabolizadores extensos. Após o regime dose de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias 

diminuíram nos metabolizadores fracos com IAP média (5 μM ADP) de 24% (24 horas) e 37% (Dia 5) 

quando comparado com IAP 39% (24 horas) e 58% (Dia 5) nos metabolizadores extensos e 37% (24 

horas) e 60% (Dia 5) nos metabolizadores intermédios. Quando os metabolizadores fracos receberam 

um regime de 600 mg/150 mg, a exposição ao metabolito ativo foi maior no que no regime de 300 

mg/75 mg. Adicionalmente, IAP foi de 32% (24 horas) e 61% (Dia 5) que foram maiores do que nos 

metabolizadores fracos a receber o regime de 300 mg/75 mg, e foi similar aos outros grupos de 

metabolizadores do CYP2C19 a receber o regime de 300 mg/75 mg. Um regime de dose apropriado 

para esta população de doentes não foi estabelecido nos resultados finais dos ensaios clínicos. 

 

Numa meta-análise incluindo 6 estudos de 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado 



estacionário, consistente com os resultados acima, foi demonstrada que a exposição ao metabolito 

ativo diminuiu em 28% para os metabolizadores intermédios e 72% para metabolizadores fracos 

enquanto que a inibição da agregação plaquetária (5 μM ADP) diminuiu com diferenças de 5,9% e 

21,4% na IAP, respetivamente quando comparado com os metabolizadores extensos. 

 

A influência do genótipo do CYP2C19 nos resultados clínicos de doentes tratados com clopidogrel 



não foi avaliado em estudos prospetivos, aleatorizados e controlados. Existem, contudo um número de 

análises retrospetivas para avaliar o efeito em doentes tratados com clopidogrel para os quais existem 

resultados de genotipagem: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), 

TRITON-TIMI 38 (n=1477), e ACTIVE-A (n=601), tal como um número de estudos coorte. 

 



21 

No TRITON-TIMI 38 e em 3 dos estudos coorte (Collet, Sibbing, Giusti) um grupo combinado de 

doentes com, estado de metabolizador intermédio ou fraco teve uma taxa superior de acidentes 

cardiovasculares (morte, enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral) ou trombose de 



stent comparado com metabolizadores extensos. 

 

No CHARISMA e num estudo coorte (Simon) foi observado um aumento do número de 



acontecimentos apenas nos metabolizadores fracos quando comparado com os metabolizadores 

extensos. 

 

No CURE, CLARIY, ACTIVE-A e num dos estudos coorte (Trenk) não se observou um aumento no 



número de acontecimentos com base no estado do metabolizador. 

 

Nenhuma destas análises foi de adequadamente dimensionada para detetar diferenças nos resultados 



nos metabolizadores fracos. 

 

Populações especiais 



 

A farmacocinética do metabolito ativo do clopidogrel não é conhecida nestas populações especiais. 

 




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