Clopidogrel Acetylsalicylic acid Zentiva, inn-clopidogrel + Acetylsalicylic acid



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5. PROPRIEDADES 

FARMACOLÓGICAS 

 

5.1 Propriedades 

farmacodinâmicas 

 

Grupo fármaco-terapêutico: Antitrombóticos, antiagregantes plaquetários, excluindo heparina.Código 

ATC: BO1AC30 

 

Mecanismo de ação  

 

O clopidogrel é um pró-fármaco, em que um dos metabolitos é um inibidor da agregação plaquetária. 



O clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o metabolito ativo que 

inibe a agregação plaquetária. O metabolito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do 

difosfato de adenosina (“ADP”) ao seu recetor plaquetário P2Y

12

, e a subsequente ativação do 



complexo glicoproteína GPIIb-IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas. 

Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas são afetadas para o resto do seu ciclo de vida 

(aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa 

consistente com o turn-over plaquetário. A agregação de plaquetas, induzida por outros agonistas além 

do ADP, é também inibida bloqueando o aumento da ativação das plaquetas induzida pela libertação 

de ADP. 


Uma vez que o metabolito ativo é formado pelas enzimas CYP450, algumas das quais são 

polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão uma inibição 

plaquetária adequada. 

 



16 

Efeitos farmacodinâmicos 

 

Doses repetidas de clopidogrel 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação 



plaquetária induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e atinge a fase 

estacionária entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma 

dose de 75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A agregação plaquetária e o tempo de 

hemorragia retomaram gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após 

a interrupção do tratamento. 

 

O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária através da inibição irreversível da prostaglandina 



ciclo-oxigenase, inibindo assim a formação do tromboxano A2, um indutor da agregação plaquetária e 

vasoconstrição. Este último efeito dura durante a vida das plaquetas. 

 

Dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito da baixa dose de aspirina na 



agregação plaquetária quando são administrados concomitantemente. Num estudo, quando uma dose 

única de ibuprofeno de 400 mg foi administrada cerca de 8 horas antes ou em 30 minutos após 

libertação imediata da dose de aspirina (81 mg) ocorreu um efeito diminuído do AAS na formação de 

tromboxano ou na agregação das plaquetas. No entanto, as limitações destes dados e as incertezas 

acerca da extrapolação dos dados ex vivo para a situação clínica implicam que não podem ser retiradas 

conclusões claras para o uso regular de ibuprofeno e não é considerada a ocorrência de nenhum efeito 

clinicamente relevante para o uso ocasional de ibuprofeno. 

 

Eficácia e segurança clínica 

 

A segurança e eficácia do clopidogrel mais AAS foram avaliadas em três ensaios clínicos de dupla 



ocultação com cerca de 61,900 doentes: os estudos CURE, CLARITY e COMMIT que compararam o 

clopidogrel e AAS com o AAS em monoterapia, ambos os tratamentos administrados 

concomitantemente com outra terapêutica padrão.  

 

O estudo CURE incluiu 12.562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST 



(angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos num prazo de 24 horas 

após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas consistentes com isquémia. Os 

doentes teriam de apresentar alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das 

enzimas cardíacas, troponina I ou T até pelo menos duas vezes acima do limite normal. Os doentes 

foram aleatorizados para o clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/dia, N=6.259) 

mais AAS (75-325 mg/dia) ou ácido acetilsalicílico em monoterapia (N=6,303) (75-325 mg uma vez 

por dia) e outras terapêuticas padrão. Os doentes foram tratados durante um ano. No CURE 832 

(6,6%) dos doentes receberam terapêutica concomitantemente com antagonistas dos recetores 

GPIIb/IIa. Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes, não tendo sido afetada de 

forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o clopidogrel mais AAS e AAS em 

monoterapia pela terapêutica concomitante com heparina. 

 

O número de doentes que atingiram o objetivo primário 



morte cardiovascular (CV), enfarte de 

miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral

 foi de 582 (9,3%) no grupo tratado com clopidogrel 

mais AAS e 719 (11,4%) no grupo tratado com AAS, com redução do risco relativo (RRR) em 20% 

(IC 95% de 10%-28%; p=0,00009) para o grupo tratado com clopidogrel mais AAS (17% de redução 

do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma conservadora, 29% quando submetidos a 

PTCA com ou sem stent e 10% quando submetidos a CABG). Foram prevenidos novos 

acontecimentos cardiovasculares (objetivo primário), com reduções do risco relativo de 22% (IC: 8,6; 

33,4), 32% (IC: 12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), 

durante os intervalos do estudo 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12 meses, respetivamente. Assim, para além dos 3 

meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel mais ácido acetilsalicílico não 

aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4).  

 

O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de terapêutica 



trombolítica (RRR=43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) e inibidores GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IC: 6,5; 28,3%). 

 



17 

O número de doentes que atingiram o objetivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular 

cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16,5%) no grupo tratado com o clopidogrel mais AAS e 

1187 (18,8%) no grupo tratado com AAS e uma redução do risco relativo de 14% (IC 95% de 6%-

21%; p=0,0005) para o grupo tratado com clopidogrel mais AAS. Este benefício deve-se em grande 

parte à redução estatisticamente significativa na incidência de EM 

287 (4,6%) no grupo tratado com 

clopidogrel mais AAS e 363 (5,8%) no grupo tratado com AAS

. Não se observou qualquer efeito na 

taxa de hospitalização por angina instável. 

 

Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável ou enfarte de 



miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes, necessidade de revascularização, 

idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados da análise primária. Em particular, numa 

análise pós-hoc em 2172 doentes (17% da população total do CURE) que passaram pela colocação de 

um stent (stent CURE), os dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou 

uma redução do risco relativo significativo de 26,2% a favor do clopidogrel para o objetivo primário 

combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco relativo 

significativo de 23,9% para o segundo objetivo primário combinado (morte CV, EM, acidente 

vascular cerebral ou isquémia refractária). Além disso o perfil de segurança do clopidogrel neste 

subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em particular. Ou seja os resultados deste 

subconjunto estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico.  

 

 

Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a segurança e 



eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT, aleatorizados, 

controlados por placebo e de dupla ocultação. 

 

O ensaio clínico CLARITY incluiu 3.491 doentes no prazo de 12 horas após o início do enfarte do 



miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com trombolíticos. Os 

doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de 75 mg/dia; n=1752) mais AAS 

ou AAS em monoterapia (n=1739), (150 a 325 mg de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/dia), um 

agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina. Os doentes foram acompanhados durante 30 dias. 

O objetivo primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no 

angiograma no momento pré-alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da angiografia 

coronária. 

Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objetivo primário foi a morte ou enfarte do 

miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar. A população de doentes incluiu 19,7% 

de mulheres e 29,2% de doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Um total de 99,7% dos 

doentes recebeu fibrinolíticos (68,7% específicos para a fibrina e 31,1% não específicos para a 

fibrina); 89,5% heparina; 78,7% bloqueadores beta; 54,7% IECAs e 63% estatinas. 

 

Quinze por cento (15,0%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21,7% no grupo do placebo 



alcançaram o objetivo primário, representando uma redução absoluta de 6,7% e 36% de redução da 

vantagem a favor do clopidogrel (95% IC: 24 - 47%, p <0,001), na sua maioria devido a uma 

diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte. Este benefício foi consistente ao longo de 

todos os subgrupos predefinidos segundo a idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de 

fibrinoliticos ou heparina usados. 

 

O desenho fatorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45.852 no prazo de 24 horas após o inicio 



dos sintomas de suspeição de enfarte do miocárdio suportado por um eletrocardiograma anormal (isto 

é elevação do segmento ST, depressão do segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes 

receberam clopidogrel (75 mg/dia; n=22.961) mais AAS (162 mg/dia) ou AAS em monoterapia 

(162 mg/dia) (n=22,891) durante 28 dias ou até à alta hospitalar. Os objetivos co- primários foram a 

morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte. A população 

incluiu 27,8% de mulheres, 58,4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26%≥70 anos) e 

54,5% de doentes a receberem fibrinolíticos. 

 

O clopidogrel mais AAS reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 



7% (p=0,029) e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em 9% (p=0,02), 


18 

representando uma redução absoluta de 0,5% e 0,9% respetivamente. Este benefício foi consistente em 

todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem fibrinolíticos e foi observado nas primeiras 24 

horas. 


 

Troca de agentes inibidores P2Y

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 no Síndrome Coronário Agudo (SCA) 



A mudança de um inibidor do receptor P2Y

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 mais potente para o clopidogrel em associação com a 



aspirina, após a fase aguda no SCA, foi avaliada em dois estudos aleatorizados iniciados pelo 

investigador - TOPIC e TROPICAL ACS - com dados de resultados clínicos. 

 

O benefício clínico proporcionado pelos inibidores P2Y



12

 mais potentes, ticagrelor e prasugrel, em 

estudos principais, está relacionado com uma redução significativa de acontecimentos isquémicos 

recorrentes (incluindo trombose aguda e subaguda de stent (ST), enfarto do miocárdio (IM) e 

revascularização urgente). Embora o benefício isquémico tenha sido consistente ao longo do primeiro 

ano, foi observada uma maior redução na recorrência isquémica após SCA, durante os primeiros dias 

após o início do tratamento. Em contraste, as análises post-hoc demonstraram aumentos 

estatisticamente significativos no risco de hemorragia com os inibidores P2Y

12

 mais potentes, 



ocorrendo predominantemente durante a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA. TOPIC e 

TROPICAL SCA foram projectados para estudar como mitigar os acontecimentos hemorrágicos, 

mantendo a eficácia. 




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