Brilique, inn-ticagrelor


Propriedades farmacocinéticas



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5.2
Propriedades farmacocinéticas
Ticagrelor demonstra farmacocinética linear e a exposição a ticagrelor e ao metabolito ativo 
(AR-C124910XX) são aproximadamente proporcionais à dose até 1.260 mg.
Absorção
A absorção de ticagrelor é rápida com um t
max
mediano de aproximadamente 1,5 horas. A formação do 
principal metabolito de ticagrelor circulante AR-C124910XX (também ativo) é rápida com um t
max
mediano de aproximadamente 2,5 horas. Após uma dose única oral de ticagrelor 90 mg em condições 
de jejum em indivíduos saudáveis, a C
max
é 529 ng/ml e a AUC é 3.451 ng*h/ml. As taxas do 
metabolito original são 0,28 para a C
max
e 0,42 para a AUC. As farmacocinéticas de ticagrelor e 
AR-C124910XX em doentes com história de EM foram em geral semelhantes aos da população com 
SCA. Com base numa análise da população farmacocinética do estudo PEGASUS a C
max
mediana de 
ticagrelor foi 391 ng/ml e a AUC foi 3.801 ng*h/ml no estado estacionário para ticagrelor 60 mg. Para 
ticagrelor 90 mg a C
max
foi 627 ng/ml e a AUC foi 6.255 ng*h/ml no estado estacionário.
A biodisponibilidade absoluta média de ticagrelor foi estimada em 36%. A ingestão de uma refeição 
de elevado valor calórico resulta num aumento de 21% na AUC de ticagrelor e numa diminuição de 
22% na C
max
do metabolito ativo mas não teve efeito na C
max
de ticagrelor ou na AUC do metabolito 
ativo. Estas pequenas alterações são consideradas de significado clínico mínimo, e como tal ticagrelor 
pode ser administrado com ou sem alimentos. Ticagrelor, assim como o metabolito ativo, são 
substratos da P-gp.


44
O ticagrelor na forma de comprimidos esmagados misturados com água, administrados por via oral ou 
administrados através de uma sonda nasogástrica até ao estômago, tem uma biodisponibilidade 
comparável aos comprimidos inteiros no que respeita a AUC e a C
max
de ticagrelor e o metabolito 
ativo. A exposição inicial (0,5 e 1 hora após a dose) dos comprimidos de ticagrelor esmagados e 
misturados com água foi maior em comparação com os comprimidos inteiros, com um perfil de 
concentração geralmente idêntico posteriormente (2 até 48 horas).
Distribuição
O estado estacionário do volume de distribuição de ticagrelor é de 87,5 l. Ticagrelor e o metabolito 
ativo ligam-se extensamente às proteínas plasmáticas humanas (> 99,0%).
Biotransformação
CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo de ticagrelor e pela formação do 
metabolito ativo e pelas respetivas interações com outras gamas de substratos do CYP3A desde a 
ativação até à inibição.
O metabolito principal de ticagrelor é AR-C124910XX, o qual também é ativo como avaliado in vitro
por ligação ao recetor plaquetário ADP P2Y
12
. A exposição sistémica ao metabolito ativo é de 
aproximadamente 30-40% do que o obtido para ticagrelor.
Eliminação
A via principal de eliminação de ticagrelor é a via do metabolismo hepático. Quando ticagrelor 
marcado radioativamente é administrado, a recuperação média da radioatividade é de 
aproximadamente 84% (57,8% nas fezes; 26,5% na urina). A recuperação de ticagrelor e do 
metabolito ativo na urina foram ambas inferiores a 1% da dose. A principal via de eliminação para o 
metabolito ativo é provavelmente a via de secreção biliar. O t
1/2 
médio foi de aproximadamente 7 horas 
para ticagrelor e 8,5 horas para o metabolito ativo.
Populações especiais
Idosos
Exposições elevadas ao ticagrelor (aproximadamente 25% para a C
max
e a AUC) e ao metabolito ativo 
foram observadas em doentes idosos (≥75 anos) com SCA comparativamente a doentes jovens pela 
análise farmacocinética populacional. Estas diferenças não são consideradas clinicamente 
significativas (ver secção 4.2).
População pediátrica
Brilique não foi avaliado na população pediátrica (ver secções 4.2 e 5.1).
Sexo
Exposições elevadas ao ticagrelor e ao metabolito ativo foram observadas em mulheres 
comparativamente a homens. As diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
Compromisso renal
A exposição ao ticagrelor foi aproximadamente 20% inferior e a exposição ao metabolito ativo foi 
aproximadamente 17% superior em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 
< 30 ml/min) comparativamente a indivíduos com função renal normal.
Em doentes com doença renal terminal em hemodiálise, a AUC e a C
max
de ticagrelor 90 mg 
administrado num dia sem diálise foram 38% e 51% superiores comparativamente a indivíduos com 
função renal normal. Um aumento semelhante na exposição foi observado quando ticagrelor foi 
administrado imediatamente antes da diálise (49% e 61%, respetivamente) mostrando que ticagrelor 
não é dialisável. A exposição do metabolito ativo aumentou em menor grau (AUC 13-14% e C
max
17-
36%). O efeito de ticagrelor na inibição da agregação plaquetária (IAP) foi independente da diálise em 
doentes com doença renal terminal e semelhante a indivíduos com função renal normal (ver 
secção 4.2).


45
Compromisso hepático
A C
max
e a AUC para ticagrelor foram 12% e 23% superiores em doentes com compromisso hepático 
ligeiro comparativamente a indivíduos saudáveis correspondentes, respetivamente, contudo, o efeito 
da IAP de ticagrelor foi semelhante entre os dois grupos. Não é necessário ajuste da dose para doentes 
com compromisso hepático ligeiro. Ticagrelor não foi estudado em doentes com compromisso 
hepático grave e não existe informação farmacocinética em doentes com compromisso hepático 
moderado. Nos doentes que tiveram elevação moderada ou grave em um ou mais testes da função 
hepática basal, as concentrações plasmáticas de ticagrelor foram em média semelhantes ou 
ligeiramente superiores em comparação com os que não tiveram elevação basal. Não é recomendado 
ajuste da dose para doentes com compromisso hepático moderado (ver secções 4.2 e 4.4).
Etnicidade
Doentes de descendência Asiática têm uma biodisponibilidade média 39% superior comparativamente 
a doentes Caucasianos. Doentes autoidentificados como negros tiveram uma biodisponibilidade 18% 
inferior de ticagrelor comparativamente a doentes Caucasianos. Em estudos de farmacologia clínica, a 
exposição (C
max
e AUC) ao ticagrelor em indivíduos Japoneses foi aproximadamente 40% (20% após 
ajuste por peso corporal) superior comparativamente aos Caucasianos. A exposição em doentes 
autoidentificados como Hispânicos ou Latinos foi semelhante aos Caucasianos.



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